Em 1968 a população da Baía de São Francisco, EUA, foi aterrorizada por um serial killer. Um assassino conhecido pelo nome de Zodíaco que enviava aos jornais cartas cheias de escárnio. Escrita em códigos, as cartas traziam ameaças e detalhes sobre as vítimas. O rastro de destruição causado pelo Zodíaco não atingiu apenas suas vítimas, mas também a vida de quatro homens que ficaram obsecados pelo caso que acabaram prejudicando suas carreiras e saúde, em busca de um assassino que nunca foi capturado pelas autoridades.